Omega-3（n-3 PUFA），肿瘤及其恶病质（即营养不良）
1.n-3 PUFA与肿瘤恶病质
除开心血管疾病，肿瘤目前已是我国死亡原因第2位，据统计1，31-87%恶性肿瘤患者存在营养不良； 15%恶性肿瘤患者确诊时已出现体重下降； 研究报道约20% 肿瘤病人的直接死因是：营养不良，而非疾病本身。 部分患者常有恶病质(cachexia)征象,表现为厌食进行性体质量下降贫血或低蛋白血症等,晚期还会出现疼痛呼吸困难或器官衰竭，恶病质是恶性肿瘤常见的致死因素，其直接影响治疗效果,增加并发症发生率,并使生活质量下降生存期缩短，治疗时间延长和医疗费用增加。恶液质的发展经历3个时期：恶液质前期，恶液质期，难治性恶液质。炎症因子在肿瘤恶液质的发病过程中起着重要作用，而n-3 PUFA可以负性调节炎症瀑布反应，同时，可减少骨骼肌重量减轻的发生，因此， 在肿瘤恶液质的预防和治疗过程中n - 3PUFA扮演着重要角色。
 众多临床试验的研究结果表明2,含有 n-3 PUFAs 的营养补充剂,能够帮助进展期恶性肿瘤患者减轻恶病质的症状,减少体重丢失甚至增加体重。 然而也有一些临床研究报道,补充 n-3 PUFAs 对于晚期癌症患者的效果大相径庭。究其原因,可能与患者对于膳食补充 n-3 PUFAs 的耐受性存在个体差异有关。 Dewey等在一篇回顾性研究中报道：并没有找到足够的证据支持口服EPA 能够对癌症恶病质起到治疗作用这一论点。然而有证据表明,癌症患者能够大量进食EPA 时,是可以维持体重稳定或实现增重。这说明,n-3PUFAs是可能在癌症患者中发挥营养支持作用的,但前提是可能需要一个较高的摄入量。已有的临床研究证实，大肠癌、头颈部肿瘤等患者补充n-3 PUFAs 是可以改善患者营养状况的。人工合成的COX-2 抑制剂如塞来考昔单独使用或与 n-3 PUFAs 联合应用也可改善癌症患者恶病质情况。n-3 PUFAs 改善肿瘤患者状况的另一个作用机制是其具有免疫调节作用。癌症患者进行腹部手术前后予以补充 n-3 PUFAs 可以减少炎症细胞因子,改善肝脏和胰腺的功能。接受含有谷氨酰胺或n-3 PUFAs 静脉免疫营养支持的患者,感染发生率明显降低，免疫功能得到很大改善。 Bougnoux 等的研究发现,乳腺癌患者在行蒽环类抗生素化疗期间,补充DHA 可以明显减缓癌症的进展，提高患者对化疗药物副作用耐受性，并提高生存率。给大肠癌、胃癌、胰脏癌患者补充 n-3 PUFAs,可以有效降低手术后并发症，减轻炎症反应。

相关临床研究3
Vander Meij BS等将40例接受综合治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者随机分为2组，试验组口服添加n-3 PUFA的饮食（n=20，EPA2.02g/d+DHA0.92g/d），对照组口服同等热量的对照饮食。发现与对照组相比，n-3 PUFA饮食组在维持体重、上臂围及静息状态下耗能方面均具优势，虽然两组都出现了体重的下降，但ω – 3 PUFA组下降较少。Murphy RA等对40例初次化疗的非小细胞肺癌患者中的16 例饮食添加EPA（2.2gEPA/ d），10周后口服含EPA饮食使血清EPA浓度升高最多的患者其肌肉重量增加也最多，大约69%的试验组患者肌肉重量有所增加或维持在基线水平，而对照组只有29%的患者肌肉重量维持在基线水平，整个对照组的肌肉重量平均下降约1kg。Ryan AM 等将53名食管癌患者随机分为试验组（n=28，EPA2.2g/d）与对照组（n=25，同等热量的标准肠内营养），于术前5天开始口服，术后经空肠造口泵入，21天后发现两组并发症没有差异，但EPA饮食组患者瘦体重保持较好，对照组体重平均减轻约1.9kg（P=0.03）。骨骼肌重量的减轻除了可以增加恶液质的发病风险外，还会增加感染风险。Lieffers JR等发现38.9%（91/234）的直肠手术患者术后出现骨骼肌重量减轻，随之而来的是感染风险的增加（23.7%vs 12.5%，P=0.025）和住院时间（天）的延长（15.9 vs 12.3，P=0.038）
 
相关指南7,8
一、2016年成人肿瘤营养循证指南《Oncology Evidence-Based Nutrition Practice Guideline for Adults》（美国营养与饮食学会）：If suboptimal symptom control or
inadequate dietary intake has been addressed and the adult oncology patient is
still experiencing loss of weight and LBM, an RDN may consider use of dietary
supplements containing EPA as a component of nutrition intervention.（Rating: Strong; Imperative）（如果次级症状控制已解决或膳食摄入不足，且成人肿瘤患者仍然体重和瘦体重的下降，注册营养师可考虑将含有EPA的膳食补充剂作为营养干预的一部分）。
二、《ESPEM guideline on nutrition in cancer patients 2016》（欧洲临床营养和代谢学会）：In patients with advanced cancer undergoing chemotherapy and at risk of weight loss or malnourished, we suggest to use supplementation with long-chain N-3 fatty acids or fish oil to stabilize or improve appetite, food intake, lean body mass and body weight.（Strength of recommendation：weak；Level of evidence: low）（对接受化疗的晚期肿瘤患者，如存在体重丢失或营养不良风险，我们建议使用含ω-3 PUFA或鱼油的补充剂来改善食欲、增加经口进食量、保持瘦体重及体重）。结合临床效果和安全性考虑，n-3脂肪酸（EPA和/或DHA）的最佳摄入量为2g/d。
三、《恶性肿瘤放射治疗患者肠内营养专家共识》（2017）（中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会营养治疗专委会）：ω-3 PUFA有利于提高放疗患者免疫功能，调节机体炎性反应，建议在肠内营养配方中加入。
四、《A.S.P.E.N. Clinical Guidelines: Nutrition Support Therapy During Adult Anticancer Treatment and in Hematopoietic Cell Transplantation》（美国肠外与肠内营养学会）：ω-3 Fatty acid supplementation may help stabilize weight in cancer patients on oral diets experiencing progressive, unintentional weight loss. (Grade：B) （ω-3脂肪酸补充剂可能有助于稳定癌症患者体重逐步减轻的口服饮食体重）。EPA目标剂量为2g/d是妥当的。
五、《肿瘤患者营养支持指南》（中华医学会肠外肠内营养学分会）：伴有营养不良或营养风险的进展期肿瘤患者，放化疗期间补充ω-3 PUFA能减少体重丢失、保持瘦体重、改善机体的营养状态（证据级别：低；有条件推荐）。
六、《恶性肿瘤放射治疗患者肠内营养专家共识》（2017年）：ω-3 PUFA 有利于提高放疗患者免疫功能，调节机体炎性反应，建议在肠内营养配方中加入。（2B类）放疗期间补充ω-3 PUFA，有利于保持或增加体重，提高免疫力，降低炎性反应，提高患者生活质量。
七、《恶性肿瘤患者康复期营养管理专家共识》（2017年）：应限制饱和脂肪摄入，增加n-3 多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸摄入。（B，2b）
八、《化疗患者营养治疗指南》（2016年）：ω-3 PUFA 强化的口服营养补充（oral
nutritional supplements，ONS）可以帮助非主观因素体重丢失的肿瘤患者稳定体重。（B）
九、《肿瘤恶液质营养治疗指南》（2015年）：富含ω-3 PUFA 的膳食、肠内或肠外营养制剂可能是有益的，在保证总能量摄入的情况下可能更有效。（B）
十、《肿瘤患者特殊医学用途配方食品应用专家共识》（2016年）：ω-3脂肪酸可能会影响很多恶液质的调节递质，能够抑制某些肿瘤的生长，阻止肿瘤患者恶液质进程，减缓体重丢失并增加瘦体重，改善生活质量。
 
2.n-3 PUFA与肿瘤发生风险3.4
n-3 PUFA与肿瘤预防的研究始于30年前，但迄今仍存争议。Brasky TM等认为饮食中补充n-3PUFA可以降低乳腺癌的发病风险（HR=0.68，95%CI=0.50-0.92）。2013年一篇由亚太临床营养学会（ASIA-PACIFIC Clinical Nutrition Society）营养与食品安全中心联合浙江大学发表的一篇关于乳腺癌风险与Omega-3摄入的Meta分析4涵盖了20905例乳腺癌病例，883585位统计自21例独立的前瞻性队列研究的参与者。结果发现，每日海洋性来源Omega-3补充量越高，乳腺癌发病率会有所下降（RR~0.86 (95% CI 0.78 to 0.94), I2=54)），根据剂量-效果分析，每天每增加100mg的Omega-3摄入，能降低5%的乳腺癌风险。1982年Chavarro JE等对14916例健康男性的血n-3 PUFA作了为期13年的追踪，最后476例受试者被诊断为前列腺癌患者，与对照组进行匹配后发现血液n-3 PUFA水平降低者前列腺癌的发病风险增加（RR=0.59，95%CI=0.38-0.93）。Hall MN等对21 406例健康人血n-3 PUFA的浓度作了为期22年的追踪，最后500例被诊断为结直肠癌（结肠癌388例，直肠癌112例），认为随着摄入n-3 PUFA的增多，结直肠癌的发病风险降低（RR=0.74，95%CI=0.57-0.95）。然而，Butler LM等的一项前瞻性研究提供了相反的证据，1993~1998年共61321例入组，至2005年12月31日，共确诊961例结直肠癌患者，发现摄入n-3 PUFA饮食增加了Dukes’C或D期结直肠癌的发病风险（HR=1.33，95%CI=1.05-1.70）。出现矛盾结论的可能解释是肿瘤的发生是多因素相互作用的结果，包括基因背景、生活方式等。而最新发表在权威期刊《GUT》上的一篇研究显示5，高剂量摄入海洋来源Omega-3多不饱和脂肪酸可以降低结直肠癌所导致的死亡率，对于确诊结直肠癌患者增加Omega-3摄入意义巨大。
研究者回顾了Nurses Health Study (NHS)，the Health Professionals Follow-up Study(HPFS)两项研究中结直肠癌患者的死亡率情况以及Omega-3摄入情况，一共分析1659个病例。按照Omega-3摄入情况分为四组，摄入Omega-3低于0.1g/天组，0.10-0.19g/天组，0.20-0.29g/天组以及≥0.3g/天组，人数分别为486,358,274,541. 与摄入Omega-3低于0.1g/天组相比较，每日服用Omega-3≥0.3g组人群的结直肠癌导致的死亡风险相对下降41%（0.59 (95% CI 0.35 to 1.01)）。并且，在疾病确诊后，将结直肠癌患者每日的海洋omega-3脂肪酸摄入量增加至0.15克以上，发现其结肠癌死亡风险降低了70%，而减少每日摄取量会导致结肠癌死亡风险增加10%。
而另一项来自日本关于胰腺癌风险与Omega-3及鱼类补充的队列研究发现6，摄入高剂量的Omega-3，特别是海洋来源的与较低的胰腺癌发生风险相关。该研究分析了JPHC研究中合格的82024名45-74岁之间的受试者，Omega-3较高摄入量组与较低摄入量足对比发现，相对风险HR~0.70（(95% CI: 0.51, 0.95; P-trend = 0.07）。
 
3. n-3 PUFA与抗肿瘤相关毒性3
肿瘤的治疗不可避免的带来许多毒性反应，现实中临床却常忽视了治疗相关的毒性反应。肿瘤治疗毒性反应常给患者带来种种不适，伴随着家人的担心与困惑，同时也会降低患者对治疗的耐受性，致使患者因此终止治疗。即便如此，有关预防及减少肿瘤治疗相关毒性反应的研究仍然较少。近期有研究表明,癌症患者治疗过程中的剂量限制性毒性与骨骼肌减少症有关。考虑到n-3 PUFA在肿瘤患者体重维持中的重要性，研究者对摄入n-3PUFA是否会减少肿瘤治疗带来的毒性反应进行了探索性研究。Ghoreishi Z等将57例接受了紫杉醇化疗的乳腺癌患者随机分为n-3 PUFA补充组（640mg/d）与对照组，结果发现试验组中仅30%的患者出现神经毒性反应，而对照组的发生率则高达59.3%（OR=0.3，95%CI=0.10-0.88，P=0.029），试验组的生活质量较对照组有明显改善。中性粒细胞减少及中性粒细胞功能受损是化疗常见毒性反应。Bonatto SJ等将38例接受术后四氢叶酸与5-F u 辅助化疗的患者分为试验组（EPA0.3g/d+DHA0.4g/d，n=19）和对照组（未补充n-3 PUFA，n=19）。结果发现对照组化疗后体重平均减轻约2.5kg，血液中多形核细胞（主要是白细胞）数目及其功能（吞噬作用和产过氧化物酶）均显著降低，而试验组患者在化疗后体重减轻、多形核细胞数目减少及其功能降低方面均好于对照组。
 
4．n-3 PUFA与肿瘤治疗反应3
长期以来，人们认为n-3 PUFA可提高肿瘤对治疗的反应。DHA和抗肿瘤药物共同作用可以增加抗肿瘤药物的细胞毒效应，二者共同作用可使肿瘤细胞保持较高的活性氧自由基水平（防止耐药的发生），减少肿瘤细胞内源性抗氧化应激防御作用并增加抗肿瘤药物的吸收。已有的动物实验表明，在荷瘤小鼠的饮食中添加n-3 PUFA可减缓多种肿瘤，如肺癌、结肠癌、乳腺癌以及前列腺癌的生长，同时还可提高多种化疗药物，如阿霉素、表阿霉素、5-氟尿嘧啶、伊立替康及三苯氧胺等以及放疗的疗效，可能的机制包括调节花生四烯酸的产生及炎症反应、抑制血管生成、加速凋亡及调节雌激素信号转导等。基于动物实验的发现，越来越多的临床试验也证实n-3 PUFA可以提高肿瘤对治疗的反应。
Bougnoux P等的一项Ⅱ期临床试验对25例发生脏器转移的晚期乳腺癌患者化疗前补充DHA（1.8ｇ/d，7~10d），以化疗前血DHA水平分为高DHA组（n=12）和低DHA组（n=13）。结果显示总缓解率为44%（95%CI=24.5-63.5），高DHA组中位无疾病进展时间及中位生存时间均长于低DHA组，分别为8.7个月与3.5个月（P=0.02）和34个月与18个月（P=0.007）。高DHA组呕吐及血小板减少的发生率明显降低（P=0.01）。Murphy RA等将46例初治的ⅢB期或Ⅳ期非小细胞肺癌患者随机分为补充DHA与EPA（n=15，2.5g/d）和对照组（n=31），结果显示，试验组的缓解率（完全缓解+部分缓解）及临床获益率（完全缓解+部分缓解+疾病稳定）均明显高于对照组，分别为60.0%与25.8%（P=0.008）和80.0%与41.9%（P=0.02），试验组的1年生存率高于对照组，分别为60.0%与38.7%（P=0.15），但两组患者的化疗毒性反应发生率没有明显差异。n-3 PUFA在肿瘤的发生、发展、转归及治疗中均有一定的作用，似乎是个需要额外补充的营养添加剂。n-3 PUFA的补充多为口服营养补充剂，每天的补充量约为2.5g，但是具体的补充方案还需要大规模的随机对照临床试验提供证据支持。
 
5.Omega-3与肿瘤相关的作用机制10
n-3 PUFA对肿瘤发生的可能机制与其调节炎症反应的功能相关。炎症反应在肿瘤的发生及进展过程中具有重要意义，因此富含n-3 PUFA的饮食可能会起到预防肿瘤的作用。n-6 PUFA是人体内另一种多不饱和脂肪酸，其分子中第一个不饱和键出现在碳链甲基端第六位，包括亚油酸及花生四烯酸（arachidonic acid，AA）等。n-3 PUFA和n-6PUFA共用相同的代谢酶，即环氧化酶和脂氧化酶。EPA和AA经过环氧化酶和脂氧化酶作用后，都能产生炎性介质，只是EPA产生炎性介质所引起的促炎和促细胞增殖活性较弱。n-3PUFA对该类酶具有更强的亲和力，可以竞争性地抑制n-6 PUFA的转化，降低AA的合成，从而减轻炎性反应。因此，富含n-3 PUFA的饮食可以负性调节炎症瀑布反应，降低肿瘤的发病风险。推荐的膳食结构中n-6
PUFA与n-3 PUFA的比值为1:1~2:1，有研究发现，二者比例的提高会增加前列腺癌的发病风险。此外，Giros A等发现DHA和EPA可增强细胞凋亡蛋白酶的活性，从而诱导肿瘤细胞凋亡，起到预防肿瘤的作用。
                                    
5.1.n-3多不饱和脂肪酸抗肿瘤新生血管的作用
新生的血管是肿瘤生长、侵袭和转移的必要条件，抑制肿瘤新生血管的形成是控制癌症发展的重要手段之一。血管内皮细胞的增殖、迁移以及官腔的形成都需要血管生长因子的参与，目前发现，最重要的血．管生成因子是血．管内皮细胞生长因子(VEGF)。国外有研究表明：EPA可以抑制VEGF-α和VEGF受体Kdr的表达，从而抑制肿瘤新生血管的形成。另外，前列腺素2(PGE-2)能够诱导细胞增殖、抑制细胞凋亡，导致增殖和凋亡失衡，从而促进肿瘤的发生。PGE-2也能诱导多种促血管形成因子的的生成。PGE-2还能加快细胞外基质的降解，产生血栓烷等促使血小板聚集的物质，有利于癌细胞的侵袭和转移。因此，n-3 PUFAs可以通过抑制PEG-2的生成而发挥抑制肿瘤实体及血管的生长，以及肿瘤的侵袭和转移的作用。
 
5.2.n-3不饱和脂肪酸促进免疫系统的抗癌功能
n-3 PUFAs可以通过改变肿瘤细胞的组成从而改变其对免疫系统的反应性，n-3 PUFAs自身也具有良好的免疫调节作用，能够参与机体的免疫调节。马栋柱等的研究发现：DHA可以通过降低T淋巴细胞表面的死亡受体Fas的活性，减少T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞时的凋亡数量，从而使T淋巴细胞的抗肿瘤作用时间延长。DHA还能够促进T淋巴细胞的增殖，提高TNF-α、IL-1B和IL-6等细胞因子的转录活性，从而增强免疫细胞的功能，提高免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力。综上所述，n-3 PUFAs能够增强机体的免疫功能，从而达到抗肿瘤的作用。
 
5.3.n-3多不饱和脂肪酸与抗癌药物的联合作用
许多研究发现n-3 PUFAs有助于增强常用的抗癌药物的作用。三硫化二砷(As2S3)因其在有效血药浓度时毒副作用较大，虽然其可以通过促使细胞内活性氧(ROS)的累积而诱导肿瘤细胞凋亡，目前的应用还很局限。DHA 结构中含有多个双键，可以使As2S3的有效治疗浓度降低，提高其对白血病的治疗效果。Bradley 等的研究表明：DHA与紫杉醇联合应用，不仅可以提高药物在肿瘤细胞内的浓度并维持较长时间，同时还可以降低正常细胞中该药物的浓度，从而减少恶心、呕吐、脱发、外周神经炎等副反应。N-3 PUFAs还能增强抗肿瘤药物5-FU的疗效，并能强烈的抑制EB病毒早期抗原(EBV-EA)活性。总之，DHA与抗癌药物联合应用，可以增强抗癌药物的疗效、降低其有效血药浓度，并减少其毒副作用的发生。
 
5.4.n-3多不饱和脂肪酸增加肿瘤细胞抑癌基因的表达
n-3 PUFAs可能与增加肿瘤细胞抑癌基因的表达有关DHA能影响核转录因子的表达，抑制抗凋亡基因bcl-2家族的表达，提高促凋亡的Caspase-5、Caspase-8、Caspase-9、Caspase-10、Caspase-l3等基因的表达 。n-3 PUFAs还可以抑制Ras蛋白(Ras基因编码)在细胞内质膜上的定位、激活及信号转导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
 
参考文献
1.临床诊疗指南肠内肠外营养分册2008版，中国卫生事业发展情况统计公报
2.N-3多不饱和脂肪酸与恶性肿瘤，中华普通外科学文献 2011年12月第5卷第6期
3.n-3多不饱和脂肪酸与肿瘤，肿瘤代谢与营养电子杂志 2014年12月第1卷第3期
4.Intake of fish and marine n-3 polyunsaturated fatty acids and risk of breast cancer: meta-analysis of data from 21 independent prospective cohort studies，BMJ 2013;346:f3706
5. Song M, et al. Marine n-3 polyunsaturated fatty acid intake and survival after colorectal cancer diagnosis.Gut 2016;0:1–7.
6. Fish, n–3 PUFA consumption, and pancreatic cancer risk in Japanese: a large, population-based, prospective cohort study, Am J Clin Nutr.2015 Dec;102(6):1490-7
7.肿瘤恶液质营养治疗指南，肿瘤代谢与营养电子杂志 2015 年9 月第2 卷第3期
8.肿瘤患者特殊医学用途配方食品应用专家共识，肿瘤代谢与营养电子杂志2016年6月第3卷第2期
9. n-3 Fatty acids, cancer and cachexia: a systematic review of the literature, British Journal of Nutrition (2007), 97, 823–831
10.n-3多不饱和脂肪酸的临床药理研究进展，科协论坛，2010年第8期（下）